Primogenito dei quattro figli (tre fratelli ed una sorella) di Domenico ("Dominicus Columbus quomdam Johannis") e Susanna Fontanarossa ("Sozana de Fontana Rubea"), poco si sa della sua vita fino al 1470 se non il fatto che con ogni probabilità nacque all'interno del territorio genovese.[2]
In una lettera lui stesso afferma di aver iniziato a navigare all'età di quattordici anni. Quel che si sa per certo è che nel 1470 la famiglia del futuro navigatore si trasferì a Savona, città nella quale il padre aveva rilevato la gestione di una taverna. Dopo aver prestato servizio sotto Renato d'Angiò, nel 1473 Cristoforo iniziò l'apprendistato come agente commerciale per i traffici di merci gestiti dalle famiglie Centurione, Di Negro e Spinola, continuandola, per queste tre famiglie, almeno sino al 1473 .
Nel 1474 fu a Chio in Grecia e poi in Portogallo. Nel 1476 Colombo fu a Bristol, dopo aver fatto presumibilmente parte della flotta genovese, diretta in Inghilterra, che fu attaccata da navi francesi al largo del Capo Vincenzo. Poi si recò a Galway in Irlanda e nel 1477 raggiunse verosimilmente l'Islanda.
Verso il 1479 Colombo si trasferì a Lisbona, continuando a commerciare per la sola famiglia Centurione, con un rapido ritorno in Liguria. In questo periodo sposò Filipa Moniz, figlia di Bartolomeo Perestrello, il Vecchio (genovese e governatore delle Azzorre), e di Isabel Moniz, dalla quale nel 1481 ebbe un figlio, Diego, e si crede che andò ad abitare nella casa della moglie a Porto Santo. Secondo altre fonti sarebbe rimasto a Lisbona a casa di lei. In ogni caso, poco tempo dopo si trasferì a Lisbona, dove il fratello Bartolomeo lavorava come cartografo come era d'uso tra i molti genovesi dell'epoca che dimoravano in quella città. Fu probabilmente in questo periodo della sua vita - tra il viaggio a Galway e in Islanda nel 1477, e il soggiorno a Madeira ed il successivo a Lisbona nel 1479, che nella mente di Cristoforo iniziò a prendere forma il disegno della rotta breve per le Indie.
Basandosi sulle carte geografiche del suocero, sui racconti dei marinai e sui reperti (canne, legni ed altro) trovati al largo delle coste delle isole del Mare Oceano (l'Oceano Atlantico), Colombo cominciò a convincersi che al di là delle Azzorre dovesse esserci una terra e che questa non potesse essere altro che l'Asia.
A Lisbona Colombo cominciò a documentarsi ed a leggere testi geografici, come la Historia rerum ubique gestarum di papa Pio II (Enea Silvio Piccolomini) stampata nel 1477, l'Imago mundi di Pierre d'Ailly (1480) e Il Milione di Marco Polo. Una notevole influenza sulla decisione poi presa da Colombo dovette esercitare una lettera che nel 1474 Paolo Toscanelli indirizzò ad un canonico di Lisbona, Fernão Martins de Reriz. Nella missiva, che è quasi certo che Colombo conoscesse, il fisico fiorentino indicava che credeva viabile una rotta verso ovest per raggiungere l'India.
Dopo aver chiesto inutilmente al re Giovanni II la somma necessaria per il suo progetto, Colombo nel 1485, dopo la morte della moglie, si recò a Palos con il figlio. Dopo essere stato a Cordova ed a Sevilla, nel 1486 Colombo si presentò al cospetto di Ferdinando II de Aragón e di Isabel de Castilla, ai quali presentò il suo progetto di raggiungere per mare il Catai ed il Cipango. Ma una commissione riunita per vagliare le effettive possibilità di riuscita del viaggio bocciò la proposta.
Nel 1488 Colombo ebbe un altro figlio, Fernando Colombo, da Beatriz Enríquez Arana, una donna di umili condizioni, genuina e discreta.
Negli anni seguenti Colombo cercò varie volte di farsi ascoltare dalla corte castigliana e decise di rivolgersi pure, tramite il fratello Bartolomeo, ai re d'Inghilterra e di Francia.
Nel 1492, col protrarsi dell'attesa, il navigatore era giunto oramai ai limiti della resistenza, e, dopo sette anni di soggiorno in Spagna, anche le sue risorse economiche si erano ridotte al punto da non essere quasi più in grado di provvedere alla sua famiglia
Tuttavia, proprio nel 1492, si verificò un evento che sbloccò improvvisamente la situazione di stallo in cui Colombo si trovava. In seguito all'unione delle corone della Castiglia e di Aragona, ed al termine della conquista di Granada cui partecipò sino al 1° gennaio 1492, Colombo, grazie all'intermediazione del duca di Medinaceli e del tesoriere di corte Luis de Santangel, raggiunse un accordo con Isabella soprattutto grazie al confessore di lei, il francescano Juan Pérez.
Decisivo fu altresì il contributo del vescovo Alessandro Geraldini originario della città di Amelia, anche lui confessore della regina Isabella e amico personale di Colombo e del fratello Antonio; per sua insistenza, la regina si convinse definitivamente a consentire il viaggio del grande navigatore. Colombo avrebbe poi intitolato una delle isole del nuovo mondo a Graziosa, madre del Geraldini, e il prelato divenne anche il primo vescovo residenziale delle Americhe.
Secondo il contratto (Capitolacion